2018指南-中
甲状旁腺功能减退临床诊疗
关于假性甲旁减
中华医学会骨松和骨矿盐疾病分会
中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组
一、概述和流行病学
定义
......一组由于外周靶细胞对PTH抵抗所致的临床综合征称为假性甲状旁腺功能减退症( pseudohypoparathyroidism，PHP) ，其具有与HP 类似的生化表现，但PTH水平显著高于正常; 部分并发典型的Albright 遗传性骨营养不良( Albright's hereditary osteodystrophy，AHO ) 。仅存在AHO 特殊体征，但缺乏相应的生化及代谢异常者称为假—假性甲状旁腺功能减退症( pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP) 。
流行病学特征
......PHP 更为罕见，一项研究调查了1998 年全日本的PHP 患者，推测其患病率接近0. 34 /10万人，其中58% 为女性; 2000 年一项包括5 336 394名丹麦居民的研究推测PHP 在丹麦的患病率约为1. 1 /10 万人。
我国缺少PHP 的流行病学资料。
病理生理
由于受累靶器官对PTH 抵抗，尽管血清PTH 水平升高，仍出现低钙血症和高磷血症，血1,25 ( OH)2D降低。肾脏近端肾小管对PTH 抵抗，给予外源性的PTH 不能如常刺激尿磷和环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 排泄。但部分患者肾小管升支粗段可能对PTH 还存有反应，因此不易出现高钙尿症。持续的高PTH 血症可导致骨转换水平升高，尤其是PHP 中的Ⅰb 型患者BMD水平低于HP 患者，甚至出现三发性甲状旁腺功能亢进症。由于低钙和高磷血症，PHP 患者同样会出现神经肌肉兴奋性增高和异位钙化等。
病因
PTH 抵抗是PHP 的主要发生机制，通常由PTH 受体后缺陷所致。根据注射PTH 后尿液中cAMP 水平是否升高分为PHPⅠ型( 不升高) 和Ⅱ型( 升高，分子缺陷尚不明确) ，前者根据GNAS 基因缺陷方式分为PHPⅠa( 母源性GNAS 基因突变) 和PHPⅠb ( GNAS 基因上游甲基化差异表达区域的甲基化异常) ，PHPⅠc 由GNAS 基因第13 外显子突变导致，是PHPⅠa 的变异型。此外，尚有少数肢端发育不全( PＲKAＲ1A 或PDE4D 突变) 病例也具有类似的生化改变。PHP 的病因和分类见表2。
表2 假性甲旁减和假-假性甲旁减的分类和病因
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PHP: 假性甲状旁腺功能减退症; PPHP: 假—假性甲状旁腺功能减退症; AD: 常染色体显性遗传; MIM: 人类孟德尔遗传; GNAS: 蛋白α 亚单位; PＲKAＲ1A: 1 型环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶Aα 调节亚单位; PDE4D: 磷酸二酯酶4D; AHO: Albright 遗传性骨营养不良; cAMP: 环磷酸腺苷; PTH: 甲状旁腺素
PPHP 与编码Gsα 的父源性GNAS 基因杂合突变有关，具有AHO 体态异常，但没有PTH 激素抵抗的生化改变。
临床表现和实验室检查
低钙血症和高磷血症是HP 和PHP 的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。
图1 低钙血症相关体征
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A: 面神经叩击征; B: 束臂加压试验
除了低钙血症和高磷血症所引起的相关临床表现外，PHPⅠa /Ⅰc 型和少数PHPⅠb 型患者也可有AHO 表现，如身材矮小、皮下骨化、圆脸及短指( 图2) 等。部分PHP 患者还可能表现为对促甲状腺激素和促性腺激素等多肽类激素抵抗的特殊内分泌表现。PHP 的临床表现相对较轻，部分患者的血钙近于正常，症状隐匿。PPHP 仅表现为AHO 体型，不伴有HP 的生化异常。
PHP 患者的BMD 改变则具有异质性，从类似HP 的BMD 升高、正常到类似原发性甲状旁腺功能亢进症的纤维囊性骨炎等均有报告。
图2 Albright 遗传性骨营养不良体征
掌骨缩短
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HP 及PHP 患者均存在低钙血症。血总钙水平测定简便易行，但由于40% ～ 45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用计算公式为: 血白蛋白每下降10 g /L ( 1 g /dL) ，血总钙下降0. 2 mmol /L( 0. 8 mg /dL ) 。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。
多数患者血磷增高，部分患者正常。PHP 患者血iPTH 水平高于正常。
诊断和鉴别诊断
PHP 根据患者特殊的AHO 体貌，结合低钙血症、高磷血症和过高的PTH 水平可诊断。HP 和PHP 患者通常是因低钙血症及其相关症状( 如手足搐搦、麻木等感觉异常) 而就诊; 也有患者因反复癫痫发作和( 或) 发现颅内钙化、白内障等就诊; PHP 患者还可因高PTH 血症、矮小、骨骼畸形( 如AHO 体型) 等就诊，具有上述临床表现或生化异常的患者应考虑到HP 或PHP 的可能，进而完成鉴别诊断。
主要的鉴别诊断包括低钙血症的鉴别诊断、HP病因的鉴别诊断及PHP 的分型诊断等。
低钙血症的鉴别诊断
表1 甲状旁腺功能减退症的分类和病因
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HP: 甲状旁腺功能减退症; APS: 自身免疫性多发性内分泌腺病; ADH: 常染色体显性遗传性低钙血症; CHAＲGE: 眼缺损、心脏畸形、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、泌尿生殖系统畸形和耳部异常; MELAS: 线粒体肌病、脑病，乳酸酸中毒及卒中样发作; MTPD: 线粒体三功能蛋白缺陷; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; MIM: 人类孟德尔遗传; AIＲE: 自身免疫调节因子1;TBX1: T 盒-1; GATA3: GATA 结合蛋白3; TBCE: 微管蛋白折叠辅因子E; FAM111A: 序列相似性家族111 成员A; CHD7: 染色质螺旋酶DNA 结合蛋白7; CaSＲ: 钙敏感受体; HADHA: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，α 亚单位; HADHB: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，β 亚单位; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNA11: G 蛋白α11 亚单位; SOX3: Sry 相关同源盒; HLA: 人类白细胞抗原; CaSＲAb: 钙敏感受体自身抗体; CLDN16: 封闭蛋白-16; CLDN19: 封闭蛋白-19; TＲPM6: 瞬时型感受器亚家族M 成员6.高PTH多见于维生素D 缺乏、代谢异常或维生素D 抵抗，PTH 抵抗( PHP ) ，钙向骨组织过度转移，低镁血症等( 表3) 。
表3 低钙血症的病因
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EDTA: 乙二胺四乙酸; HIV: 艾滋病病毒; ICU: 重症加强护理病房一旦确定低钙血症，应针对低钙血症的常见原因进行细致的临床评估，包括颈部手术史，某些药物应用史，血维生素D 代谢物水平、血镁水平及肾功能等。宜同时测定血钙、磷、PTH、25羟维生素D ( 25 hydroxyvitamin D，25OHD) 、血镁、血肌酐、肌酸磷酸激酶及24 h 尿钙等水平。通常维生素D 缺乏或抵抗所致低钙血症常伴有低磷血症、血PTH 升高，严重者可表现为骨软化症或佝偻病。而HP 或慢性肾功能不全相关的低钙血症常表现为低钙血症、高磷血症，可根据血PTH 水平进一步分析。
PHP 分型诊断
如患者表现为低钙血症、高磷血症同时PTH 水平升高，要考虑PHP。HP 及PHP 的临床、生化及遗传学特征见表4。由于不同分型的PHP 之间临床特征存在重叠，如有条件可通过GNAS 基因突变筛查及其上游甲基化状态检测进一步明确其分子分型; 对于不存在GNAS 基因遗传学异常者， 还可考虑筛查PＲKAＲ1A 或PDE4D 等其他PTH/PTHrP 通路上的基因异常。
表4 HP和PHP的临床、生化及遗传学特征
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HP: 甲状旁腺功能减退症; PHP: 假性甲状旁腺功能减退症; PPHP: 假—假性甲状旁腺功能减退症; AHO: Albright 遗传性骨营养不良; ↓: 降低; ↑: 升高; N: 正常; PTH: 甲状旁腺素; cAMP: 环磷酸腺苷; PO4: 磷酸盐; Gsα: G 蛋白α 亚单位; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; CaSＲ: 钙敏感受体; GATA3: GATA 结合蛋白3; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNAS: G 蛋白α 亚单位; STX16: 突触结合蛋白16; * : Chase-Aurbach试验; #: Ellsworth-Howard 试验诊疗流程（HP和PHP）
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HP: 甲状旁腺功能减退症; PHP: 假性甲状旁腺功能减退症; PTH: 甲状旁腺素; Ca: 钙; P: 磷;25OHD: 25 羟维生素D; Cr: 肌酐HP 及PHP 的长期治疗
HP 及PHP 常规长期治疗是口服钙剂、活性维生素D 或其类似物，以及普通维生素D ( 表5) 。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素D 或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。
表5 HP及PHP长期治疗中的维生素D 制剂
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治疗目标:
(1) 减轻低钙血症所产生的症状;
(2) 对于HP 患者，维持空腹血钙在正常低值或略低于正常，尽可能维持在2. 0 mmol /L 以上，PHP 患者维持血钙在正常范围;
(3) 维持血磷在正常或略高;
(4) 避免或减少高尿钙的发生;
(5) 维持钙磷乘积在55 mg2 /dl2 或4. 4 mmol2 /L2以下;
(6) 防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。
对于PHP 患者，尤其是PHPⅠb 型患者，建议尽量控制血PTH 水平在正常范围内，以避免或减轻骨骼病变。
钙剂:
以碳酸钙最为常用， 含元素钙40%，由于需胃酸才能解离为可吸收的钙离子，餐时服用较好。而枸橼酸钙虽含元素钙较碳酸钙低，但其解离不需要胃酸，任何时间都可服用，尤其适用于胃酸较少者，包括长期服用质子泵抑制剂的患者。在不良反应方面，碳酸钙容易引起便秘，而枸橼酸钙不易引起便秘。其他种类的钙剂包括葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙含钙量较低( 分别为6. 6%、9%和3%) ，一般不常用于HP 的治疗。每次补元素钙500 ～ 1 000 mg，2 ～ 3 次/d。
活性维生素D 或其类似物:
维生素D 的活性代谢产物为1，25(OH)2D，具有促进肠钙吸收和骨转换的生理作用， 由于PTH 刺激25OHD-1α-羟化酶的合成，PTH 的缺乏或作用障碍将导致维生素D 活化障碍，因此活性维生素D 与钙剂合用是治疗HP 的重要手段。骨化三醇一般服药1～3 d后可见血钙上升，用量为0.25 μg/d 至2 μg/d，相当于体内每日产生1,25(OH)2D的量，必要时每日用量可超过2 μg，如每日用量大于0. 75 μg，则需分次服用。如有条件，在使用活性维生素D 期间，可检测血清1,25( OH)2D水平，以判断是否存有依从性差和(或) 肠道吸收不良。
1α-羟基维生素D ( 阿法骨化醇) 和双氢速甾醇为活性维生素D 类似物，可作为骨化三醇的替代品，它们分别在肝脏转化为1,25( OH)2D和25羟基双氢速甾醇而发挥作用。阿法骨化醇也是在服药后1～3 d 后出现血钙上升，但作用时间较骨化三醇长，为5～7 d。而双氢速甾醇起效较慢，在服药4～7 d 后可见血钙上升，作用时间比阿法骨化醇更长，为7 ～ 21 d。阿法骨化醇的常用剂量为0.5～3.0 μg/d，双氢速甾醇的常用剂量为0.2～1.0 mg /d。由于骨化三醇作用时间短，如治疗期间血钙过高，停药后血钙很快回降，而双氢速甾醇作用时间长，一旦发生高钙血症，停药后血钙回降较慢，阿法骨化醇介于两者之间。
普通维生素D: 普通维生素D 在肝脏羟化后转变为25OHD，后者半衰期较长( 2 ～ 3 周) ，25OHD 在高浓度时，也能激活维生素D 受体。在用活性维生素D 的同时，需补充普通维生素D，将25OHD 维持在正常范围，能使血钙更趋稳定，且为PTH 非依赖性肾外组织合成1，25( OH)2D提供足够底物， 以充分利用肾外组织产生1，25( OH)2D的能力。普通维生素D 包括维生素D2和维生素D3，两者活性相似。本指南建议将25OHD 维持在75 nmol /L 以上。
如无法得到活性维生素D 或其类似物，或无法承受其费用，可考虑用价格较便宜的普通维生素D 代替，但需使用中毒剂量才能达到疗效，值得注意的是，如25OHD 在脂肪组织中蓄积过多，释放入血时，将会导致严重高钙血症，且持续时间较长。因此用中毒剂量的普通维生素D 代替活性维生素D 或其类似物时，需严密监测血钙，慎防高钙血症的发生。
妊娠及哺乳期的HP 及PHP 患者，建议应用活性维生素D 及其类似物联合钙剂维持血钙水平。
其他辅助治疗:
噻嗪类利尿剂能增加肾远曲小管对钙的重吸收，从而减少尿钙排泄，针对大剂量钙剂和活性维生素D 或其类似物所致的高尿钙，噻嗪类利尿剂常作为一种辅助治疗方法。低盐饮食能增强噻嗪类利尿剂的作用。噻嗪类利尿剂一般在服药第3～4 天可见血钙上升。双氢克尿塞的常用剂量为25～100 mg /d，由于该药半衰期较短，常需分两次服用。氯噻酮为另一种噻嗪类利尿剂。需注意的是，用噻嗪类利尿剂提升血钙时所需剂量较大，而大剂量又容易引起低钾、低镁和低钠血症，因此，常需联合补钾，或与保钾保镁利尿剂如阿米洛利联用，以防止低钾和低镁血症的发生。如并发原发性肾上腺皮质功能减退症( APS-1 型) ，则不建议使用噻嗪类药物，以免出现低钾血症。由钙受体失活性突变所致的低钙血症患者常伴有低镁血症，也不建议使用噻嗪类药物。另外，在患者并发有其他疾病而需要用利尿剂时，建议选用噻嗪类利尿剂，而不是袢利尿剂。
除非发生严重高磷血症，磷结合剂或低磷饮食常无必要。对于钙受体失活性突变所致的低钙血症患者，由于尿镁丢失过多，常需补充镁剂。
癫痫的治疗:
建议癫痫发作时予以常规的抗癫痫治疗，同时针对HP 治疗，在血钙水平达标后逐渐减少抗癫痫药物，部分患者可以停用抗癫痫药物。
HP 常并发白内障，
需手术治疗。
HP 患者常有骨微结构异常和BMD 升高，
其临床意义并不确定，不需特异性的治疗。
随访监测:
治疗期间，需监测血钙( 用白蛋白水平校正) 、血磷和血肌酐，在药物剂量调整期间每周至每月检测上述指标，药物剂量稳定后每半年检测上述指标及尿钙和尿肌酐; PHP 患者还需监测血PTH 水平。
常规治疗往往因治疗不足导致长期肌肉抽搐或治疗过度导致高血钙或高尿钙，因此需长期监测血钙和尿钙。尽管HP 患者空腹血钙的目标值较为明确，但由于个体差异，可根据临床症状进一步调整目标血钙的水平。
HP 患者可出现异位钙化和肾结石，但很难区分是由于HP 本身所致还是治疗药物引起，一般认为，只有高剂量的钙剂和维生素D 才有可能引起异位钙化和肾结石。对于HP，治疗前常需行肾脏超声或CT 检查以确定是否存有肾结石或钙质沉着症，治疗期间可每5 年重复一次检查，如临床症状出现变化，可将检查提前。
科普教育:
需重视科普教育，让患者了解HP 及PHP 的病理生理、临床表现和治疗方面的一些知识，特别是让患者及家人了解定期检查随访的重要性，重视高尿钙的危害，理解24 h尿钙等一些繁琐检查的必要性，以预防或延缓长期并发症的发生。
PTH 替代治疗
尽管使用大剂量钙剂和活性维生素D，部分HP 患者的血钙仍然不能被提升到目标水平，并且，长期使用大剂量钙剂和活性维生素D 有可能引起高尿钙、肾结石、肾钙质沉着症和异位钙化。此外，用钙剂和维生素D 治疗并不能解决由于PTH缺乏所致的骨转换降低的问题。而使用PTH 替代治疗的明显优势是PTH 在纠正低钙血症的同时显著降低了尿钙水平，因此PTH 替代治疗与常规治疗相比不会发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症。并且能纠正常规治疗不能纠正的骨代谢异常。
在激素缺乏导致的内分泌疾病中，HP 是最后一种应用激素替代治疗的疾病，直至1996 年Winer 等才首次报告了用重组人甲状旁腺素1-34片段( rhPTH1-34) 治疗HP 的临床研究结果。目前在临床研究中，用于HP 治疗的PTH 及其类似物包括两种: rhPTH1-34 ( Teriparatide) 和rhPTH1-84 ( Natpara) ，后者于2015 年1 月获得美国食品药品监督管理局( U. S． Food and Drug Administration，FDA) 批准用于治疗HP。
PTH1-34:
Winer 等自1996 年以来进行了多项关于PTH1-34 治疗HP 的临床研究，均能有效维持血钙在目标范围，且与传统治疗药物( 活性维生素D) 相比尿钙排泄明显减少; 2 次/d可较1 次/d 注射明显减少PTH1-34 的剂量，且皮下注射泵可进一步减少用量。PTH1-34 治疗1 年后，骨转换指标水平显著升高，全髋BMD显著增加而桡骨远端BMD 显著降低，小梁骨数量、矿化表面积及骨形成速率均显著增加。
PTH1-84:
与PTH1-34 治疗方案不同，临床研究中采用在原有传统治疗基础上加用每日或隔日1 次固定剂量PTH1-84 的方案。临床研究显示加用rhPTH1-84 后，元素钙和骨化三醇用量可显著降低甚至停用，血磷水平显著降低，尿钙水平不增加或维持正常范围; 骨转换指标水平显著升高; 腰椎BMD 升高，全髋BMD 不变或升高，而桡骨远端BMD 显著降低。骨组织计量学研究结果与PTH1-34 类似，应用PTH1-84 亦可显著增加骨转换指标水平、皮质骨多孔性及小梁骨数量。
由于rhPTH1-84 非常昂贵，美国内分泌学会推荐rhPTH1-84 做为钙剂和维生素D 制剂的补充治疗，用于单纯传统治疗效果不佳的患者，包括:
(1) 血钙波动较大，经常出现明显的低钙血症或高钙血症;
(2) 血磷和( 或) 钙磷乘积控制不满意;
(3) 调整传统治疗药物后仍有高钙尿症导致的肾脏并发症或泌尿系结石风险增加;
(4) 已有肾脏并发症，包括肾脏钙化、肾结石或慢性肾脏疾病;
(5) 口服药物剂量过大;
(6) 并发影响钙和维生素D 吸收的胃肠道疾病;
(7) CaSＲ激活性突变导致的常染色体显性遗传性低钙血症。
目前rhPTH1-84 用法为起始剂量50 μg，皮下注射，1 次/d; 同时将原有活性维生素D 剂量减半。开始用药或调整剂量后每3 ～ 7 天监测血钙水平，每4 周调整rhPTH1-84 的剂量，治疗目标为停用活性维生素D，口服元素钙减为500 mg /d，维持血钙在正常低值水平。如原用元素钙剂量较大，也可以从减少钙剂剂量起始。剂量稳定后，建议每3～6 个月检测血钙磷水平，至少每年检测1 次尿钙水平。
如需将rhPTH1-84 治疗改回传统治疗，建议停药前检测血清25OHD 水平，确保25OHD 在正常范围。如为单纯应用rhPTH1-84 的患者，停药前需要与传统治疗药物短期重叠以待后者起效。在PTH 治疗向传统治疗转换时，有时需要短时期增加传统治疗药物剂量。
应用rhPTH1-84 的不良事件包括高钙血症、低钙血症、肌肉骨骼症状、胃肠道症状等。目前并未观察到应用rhPTH1-34 或rhPTH1-84 过程中骨肉瘤风险的增加。对于rhPTH1-84 治疗HP 的疗程，尚不明确。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
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